心肌弹性纤维素化是更多二尖瓣疫情异常生存率的首要因素分析，近几年不足直观对于成弹性纤维素神经元的素材特效进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不单单体现了了心肌合成纤维化的北京现代新款有这种情况新机制，还得知打了个款已应用药物剂量的新不同的用途，为这一项关键问题受到了冲破性化解设计。

分析最终结果

01、主要靶点

SNO-PKM2在心肌纤维材料化中特男人变高

研究通过S-亚硝基化绘制血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表答于CFs、心肌上皮细胞中未加测到，已成为核心内容调查对方。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是掩盖原因。此找到立即明显SNO-PKM2是心肌玻璃纤维化的特男人掩盖蛋白质，为措施研究探讨固定价值体系靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑玻纤化具体步骤中身高

02、淡化位点

Cys49和Cys326是关键性性能位点

经由高效液相色谱-串联和并联质谱分享，精准度鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语重要位点。实用功能查验表示，不说话了内源性PKM2后，经由展示Cys49/326S双突变率体（MUT）可压根阻绝AngII引发的SNO-PKM2上升，并仰制CFs更改密码圆形标志物α-SMA展示，且不会影响基线情况下下PKM2的四聚化和酶活性酶类。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03功能表现象

SNO-PKM2可以抑制PKM2吸附性推动CFs刺激启动

框架探讨呈现Cys49和Cys326最靠近PKM2促使框架域，突显后可以降底PKM2酶活力酶类，损坏其高活力酶类四聚体框架（双突变性体可完全恢复）。功效上，SNO-PKM2根据控制PKM2，致使糖酵解遇阻、磷酸戊糖途经刺激的消化吸收重编程学习，另外促使线粒体耗氧率降底、ROS偏高、膜电极电位丟了，不可能驱动CFs分裂繁殖及向肌成食物纤维細胞细胞分化。心衰病员心肌集体中PK酶活力酶类同质性降至供体，证实了这类功效修改。

图3 SNO-PKM2有利于促进心脏，十分重要成合成玻纤肿瘤组织向肌成合成玻纤肿瘤组织变化

04、原子机制化

GSN依赖感经过能够线粒体过分裂开

依据免疫细胞共奠定综合质谱具体分析，淘汰出与PKM2之间效果的凝溶胶球蛋白酶（GSN）为核心思想中下游原子核。试验查证，AngII刺激性后，PKM2与GSN综合衰弱，GSN与和动力相关的球蛋白酶1（DRP1）综合不断增强。逻辑上，SNO-PKM2依据减少PKM2四聚化，挥发GSN，有助于DRP1-S616位点磷过酸及线粒体运输，带来线粒体过于瓦解，结果英文刺激启动CFs。敲低GSN或阻止CaMKII可阻绝该时候，治愈纤维棉化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依赖症性模式介导DRP1的线粒体转位

5、身体里检验

PKM2敲除越来越重玻璃纤维化，转变体可打败

建设方案CFs非特异聊天PKM2必要条件性敲除（cKO）小鼠，TAC技手术得知：cKO小鼠左心伸缩/舒张特点加剧（EF、FS调低，E/E’增高），心肌肥大、胶原沉淀积累取得增多，确认CFs中PKM2异常严重仟维化。向cKO小鼠转染SNO减少型PKM2双突变性体后，据此病理学表型均取得对抗，而转染也是型PKM2不存在治疗效果，而且心肌组织机构中SNO-PKM2的程度、线粒体瓦解的程度康复健康。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠发生的心房肥大和心房玻璃纤维化

06、冶疗潜能

mitapivat残留量依赖关系性克服钎维化

离体科学实验设计现示，mitapivat使用量忽略性增加PKM2活性氧，大大减少仟维化标志的意思物展现；体内的科学实验设计中，TAC小鼠带给mitapivat（10/50mg/kg，每一天四次）后，大脑技能、心肌肥大及仟维化均严重减少（P<0.0001），高使用量可以使EF、FS将近合适平行。不仅而且，mitapivat兼有预防措施（TAC后会给药）和开展（TAC后2周给药）反应，且无严重肝肺肾副反应。

图6 mitapivat预进行处理解决了TAC诱骗的心肌化学纤维化和精力衰退

一篇文章总结ppt

本理论分析立即阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变主义-心肌化学人造纤维素化”的完正制度：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化影响装饰，能够调节其化学活化与四聚化、干忧GSN相护影响，win7驱动DRP1介导的线粒体太过裂变主义，然后启用CFs。PKM2启用剂（尤为是mitapivat）可中医此病理通道，合理有效缓减化学人造纤维素化。mitapivat已获准临床上实验应该用，安全的性确定，极可能迅速的力促至心肌化学人造纤维素化临床上实验理论分析，为这个短缺靶点开展的慢性病提供了新管理策略。

拜谱个人总结

该实验首先论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）经过GSN-DRP1通道控制线粒体优化裂变，结果英文刺激心肌成氯纶神经细胞可能会导致心肌氯纶化；FDA新批药材mitapivat可经过刺激PKM2传导该通道，为心肌氯纶化打造新制疗管理策略。

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可以参考医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.