在肺部肿瘤天然免疫系统开展业务领域，淋巴结神经细胞系统激活基因组3（LAG3）做为继PD-1、CTLA-4后的第二大天然免疫系统檢查点，其基本的功能模块监测机理继续悬而未决。傳統探析受到限制于欠缺真接数字信号读数和配体基本的功能模块的热议，是无法相一致LAG3如何才能可以通过配体运用释放阻止性基本的功能模块。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell报纸（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，经由泛素化突显组学与玄妙度膳食纤维质组学的高度优势互补，首轮作图了LAG3重置的新动态突显图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体综合解锁LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精确度度泛素化表达组学技艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体切合诱惑LAG3的飞速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非光降解性泛素化启用LAG3功效

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，呈现了泛素化按照区域位阻危害膜结合起来、放出抑制性手机信号的大分子逻缉。

图2 泛素化以不依赖于核蛋白油脂水解的方式英文调接LAG3实用功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL网络家族E3连结酶的交叉控制

利用TurboID临近标注蛋白酶质组学的技术（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和限制能力

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

节肢动物仿真模型与监床生成交换价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达爱高的糖尿病患者T细胞系哀竭标示TOX显著性调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为癌病免疫细胞控制中的自身微生物标志logo物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本学习探讨确认泛素化突显组学更改信息数字信号启闭、蛋清质组学剖析E3接触酶网络数据，设备阐述了LAG3启用的原子核方法。一种工作成果往往为免役全面检测点机制化学习探讨展示 了多个学整合资源的高技术样例，而非靶向良性肿瘤中药泛素化环路的良性肿瘤中药制作管理及病号层次结构机制打下依据了原子核依据。未来发展，真对泛素化环路的良性肿瘤中药挑选或拆除型抵抗能力制作管理，还有机会强化现阶段免役全面检测点医疗的相应瓶颈问题，为会员精准营销良性肿瘤免役医疗装入新弹性势能。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸阳极氧化还原故宫场景系列产品掩盖（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳碱化等特色修饰产品，近期又开发了衣康过酸、血清素化体现等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参考价值文献资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014